提到遗传病，许多人会想到唐氏综合征、血友病等，但有一类遗传病因“罕见”而被忽视——比如今天的“主角”法布里病（Fabry disease）。这种疾病发病率低，估计患病率为1/117000～1/50000，却更加致命，不仅悄无声息地摧毁多个器官，甚至危及生命。今天，让我们揭开这一隐匿的“罕见病杀手”的真面目。

机制浅析

如果把人体细胞比作工厂，细胞的溶酶体就是处理废料的“回收站”。法布里病患者因GLA基因突变，导致溶酶体缺乏一种关键酶——α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）。这种酶的本职工作是分解一类脂类物质——三己糖酰基鞘脂醇（Gb3）。一旦酶罢工，Gb3及其衍生物便像来不及处理的垃圾堆积在细胞内，逐渐阻塞血管，占领心脏、肾脏、神经等部位，最终引发器官功能障碍。

这种疾病主要遗传特点为：

1.传男也传女：致病基因位于X染色体，属X连锁隐性遗传。

2.男女有别：男性（仅有一条X染色体）若携带突变基因，几乎都会发病且症状较重。女性携带者症状轻重不一，部分可因X染色体失活而表现更接近男性，30%~40%女性患者有严重器官受累。

3.家族聚集性：若母亲患病，儿子有50%概率遗传突变基因，女儿则有50%概率成为携带者。若父亲患病，儿子一般不发病，女儿则有50%概率成为携带者。

预警信号

法布里病的发病过程如同“温水煮青蛙”，早期常被误诊。因症状非特异、认知度低、检测门槛高等原因，平均确诊时间长达10~15年。血液α-Gal A酶活性显著降低可确诊，往往适用于男性患者；对于女性或酶活性临界者需通过基因测序找到GLA基因突变。尽管严重程度存在性别差异，通过了解疾病发展中出现的蛛丝马迹，有助于及早进行筛查。

其病程可分为三个阶段：

1.童年期信号（易被忽视）

手脚灼痛：突发性剧烈刺痛或烧灼感，常从手指、脚趾开始，高温、运动或疲劳时加重。

少汗无汗：出汗极少，易因体温调节障碍而发烧、乏力。

皮疹：下腹部、生殖器周围深红色斑点（青春期后可出现血管角质瘤），形似丘疹。

消化道：恶心、腹痛、腹泻等，常被误诊为“肠易激综合征”。

2.青年期警报（器官损伤初现）

眼睛异常：角膜螺旋状混浊，严重者视力下降。

听力受损：耳鸣，严重者感音神经性耳聋。

蛋白尿：为早期肾损伤的标志。

3.中晚期危机（器官严重并发症）

肾脏：30~50岁进展为尿毒症。

心脏：40~50岁发展为心肌肥厚、心力衰竭等，是主要死因之一。

大脑：中风、脑缺血风险显著增加。

治疗突破

过去，法布里病患者只能对症治疗，如今已有多种疗法可延缓疾病进展。

1.酶替代疗法（ERT）：为静脉注射人工合成的α-Gal A酶，替代缺失的酶来清除Gb3。上市药物有阿加糖酶α和β。可稳定肾功能、减轻神经痛，但需每2周注射一次且费用高昂。因无法穿透血脑屏障，ERT对中枢神经系统症状改善有限，且部分患者可能产生中和抗体导致疗效下降。

2.分子伴侣疗法：口服小分子药物（如米加司他），帮助部分突变酶恢复功能。优势在于避免频繁注射，但仅对部分错义突变者有效，需基因检测明确。

3.基因疗法：通过病毒载体将正常GLA基因导入体内，2023年的临床试验显示可长期改善酶活性，是未来有前景的实验性治疗手段，但安全性和有效性需进一步验证。

法布里病如同一面镜子，映照出罕见病群体的生存困境——他们需要的不仅是新药，更需要社会大众的认知提升、医疗手段的发展进步，为这些“少数派”点亮希望之光。

（作者：阮一平 福州大学附属省立医院 肾内科 副主任医师、副教授）