2月21日，国际顶级学术期刊《科学》在线发布国家神经疾病医学中心、复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队领衔的重磅科研成果。该团队通过5年攻关，在全球首次发现了帕金森病治疗原始创新靶点FAM171A2，并已筛选出有潜力的小分子候选药物，可望在疾病早期阻断病理传播，延缓甚至预防疾病进展。

《科学》杂志审稿人对该项研究给出高度评价：“识别病理性α-突触核蛋白聚集体的神经元受体，是帕金森病研究领域的‘圣杯’，它能提供阻断病理传播，并延缓疾病进展的治疗方法。”

众所周知，帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二常见的神经退行性疾病，严重影响患者日常生活，致残率和死亡率较高。有报道称：全球帕金森病患病人数预计将从2015年的700万左右增至2040年的1300万，我国帕金森病患者总数约占全球一半。

既往研究发现：病理性α-突触核蛋白是帕金森病的关键致病蛋白，在病理条件下，正常的α-突触核蛋白单体会发生错误折叠，并聚集在一起形成纤维，破坏神经元的正常功能并导致其死亡。它还会像“种子”一样播散，入侵邻近的正常神经元，诱导更多脑区α-突触核蛋白聚集和神经元死亡。当致病蛋白传播到中脑黑质区域时，将导致多巴胺能神经元死亡，从而出现动作迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症状，当“种子”传播到大脑皮层时，就会出现记忆力下降等认知障碍症状。

截至目前，传统药物和手术治疗仅针对帕金森病症状进行治疗，无法延缓疾病进展，进一步研究帕金森病致病的深层原因并开展针对性治疗，一直是全球相关领域科学家竞相探索的战略高地。

依托于复旦大学智能计算平台（CFFF），利用遗传学手段，郁金泰团队前期先对超过100万名患者和健康参与者进行了全基因组关联分析并发现了关键基因FAM171A2。这种基因在帕金森病患者中的表达相比健康人显著升高，和疾病发展具有强关联性。为了确证发现，团队进一步构建了神经元中FAM171A2敲除的帕金森病动物模型，实验结果显示，一旦将小鼠的FAM171A2敲除，大脑里有毒蛋白的聚集和传播迅速得到抑制，神经元死亡明显减少，反向验证了这可能是治疗帕金森病的关键。

随后，郁金泰团队通过系列研究进一步证实了神经元膜受体FAM171A2蛋白是促进病理性α-突触核蛋白传播的关键，并在全球首次揭示了FAM171A2蛋白与α-突触核蛋白的结合机制。

基于上述发现，团队进一步利用人工智能（AI）驱动的蛋白质结构预测和虚拟药物筛选技术，从7000余种化合物中成功锁定了候选药物Bemcentinib，可望有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突触核蛋白结合，并抑制多巴胺能神经元对该致病蛋白纤维的摄取。

虽然该项候选药物仍然存在着临床转化的不确定性，但郁金泰团队的研究在科学严谨性、技术创新性和临床转化价值上均达到了国际领先水平，尤其在靶点发现和AI辅助药物开发方面具有里程碑意义。若后续研发顺利，该成果有望成为帕金森病治疗史上的分水岭，并为神经退行性疾病的整体研究提供重要范式。（海上柳叶刀）